Shinji MATSUDA (松田 信爾)

Offer Organization: JST, System Name: 戦略的な研究開発の推進 戦略的創造研究推進事業 CREST, Category: -, Fund Type: competitive_research_funding, Overall Grant Amount: - (direct: 0, indirect: 0)
神経回路を構成するシナプスは、神経活動に応じて生涯に亘って可塑的に変化します。この現象は長期増強(LTP)や長期抑圧(LTD)として長年研究されてきました。しかし、特定のシナプスにおけるLTP/LTDが、個体レベルにおける記憶・学習と因果関係が本当にあるのか、という根源的な問いは未解決です。本研究では、急性かつ可逆的にシナプス可塑性を直接制御する光遺伝学的ツールを開発することによってこの問いに挑みます。

Offer Organization: Japan Society for the Promotion of Science, System Name: Grants-in-Aid for Scientific Research, Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area), Fund Type: -, Overall Grant Amount: - (direct: 82900000, indirect: 24870000)
It is believed that long-term memory is initially stored as changes in the number of AMPA receptors at the postsynaptic sites and eventually converted into morphological changes at synapses for longer-term memory. However, molecular mechanisms underlying these processes have not been fully understood yet. Dendrites are surrounded by extracellular matrix (ECM) proteins, which are enriched with various sugar chains. Thus, AMPA receptor trafficking and morphological changes must be accompanied with changes of the surrounding ECM. In this study, we aimed to clarify how functional and morphological synaptic plasticity is regulated by the ECM in the cerebellum. We found that changes in neuronal activity induced AMPA receptor trafficking to/from lysosome-like organelle, which contained various kinds of glycosydase. Using a temporally-controlled gene knockout method, we also clarified how a single transcription factor regulated morphogenesis of spines and dendrites of Purkinje cells in vivo.

Offer Organization: 日本学術振興会, System Name: 科学研究費助成事業, Category: 特定領域研究, Fund Type: -, Overall Grant Amount: - (direct: 7600000, indirect: -)
補体Clqの球状ドメイン(gClq)を磯能ドメインとして持つClq/TNFスーパーファミリーが、シグナル分子や細胞外マトリックス分子として細胞外環境において非常に多彩な生理機能に関与することが近年注目を集めている。一方、Clq/TNFスーパーファミリーの中には脳内に主に発現するCblnファミリーとClq1ファミリーが存在するが、これらの分子の生理機能についてはほとんど分かっていない。私たちはこれまでにCblnファミリーのうちCbln1分子が、小脳顆粒細胞-プルキンエ細胞シナプスにおいて、シナプスの接着性と可塑性を制御することを発見した。Cbln1は海馬歯状回に線維を送る嗅内皮質にも発現し、他のメンバー分子Cbln2やCbln4も海馬や脳内の各部位に発現していることから、他の脳部位においてもCblnファミリーがシナプス形態調節分子として機能している可能性がある(Eur J Neurosci,in press)。今年度はClq1ファミリー分子群(Clql1-Clql4)の解析を進めた。Clql1は小脳登上線維の起始核である下オリーブ核に特異的に発現し、Clql2とClql3分子は海馬歯状回の顆粒細胞に発達期および成熟後も共発現する。これらの分子は何れもCblnファミリーと同様に同種・異種分子間にて多量体を形成して分泌されることを見いだした(Eur J Neurosci,2010)。これらのことからClqlファミリーもCblnファミリーと同様に、発達時や成熟後の脳においてシナプス機能に関与している可能性が示唆された。

Offer Organization: 日本学術振興会, System Name: 科学研究費助成事業, Category: 特定領域研究, Fund Type: -, Overall Grant Amount: - (direct: 8200000, indirect: -)
神経細胞は、樹状突起と軸索という、機能的・構造的に大きく異なった領域をもった極性細胞である。神経細胞における速い興奮性情報伝達は、樹状突起上の細胞膜に存在するAMPA型グルタミン酸受容体によって担われている。しかしどのようにしてAMPA受容体が樹状突起へ選択的に輸送されるのかについては十分分かっていない。私たちはこれまでに、アダプタータンパク質AP-4が樹状突起への極性輸送を制御することを発見した。AMPA型グルタミン酸受容体はその関連タンパク質TARPに結合し、TARPをAP-4が認識することにより軸索方向への輸送を阻害する。一方、軸索に誤輸送されたAMPA受容体は細胞表面に輸送されず、軸索内部においてオートファジーにより分解されることが判明した。そこで今年度は、軸索内部においてどのようにオートファジー経路が制御されているのかを検討した。グルタミン酸受容体が過剰に活性化されると、細胞内に流入したNaイオンなどを排出するためにポンプ活性が亢進し、その結果ATP濃度の低下とAMPK-mTOR経路を介したオートファジーの活性化が起きることを見いだした(J Neurosci,2009)。したがって、神経変性モデルマウスであるラーチャーにおける軸索内部でのオートファジーは、神経細胞死の原因ではなく、結果でありむしろ細胞死を防ぐ方向に働いていると考えられた。一方、軸索で形成されたオートファゴゾームはダイニンによって細胞体に逆行性輸送されることを見いだした(Autophagy,2009)。